Yachiyo Inugami, una extrovertida amante de los gatos, y Suzu Nekoyama, una introvertida amante de los perros, se encuentran inesperadamente en una relación en un día como cualquier otro. La pareja se encuentra unida por una atracción inexplicable de sus personalidades opuestas. A medida que comienzan a entenderse rápidamente, la determinación endurecida de Inugami de ganarse el favor de Nekoyama solo conduce a respuestas frenéticas. Poco después de su unión trascendental, los dos comienzan a pasar más tiempo juntos, cada vez más cercanos. Sus travesuras combinadas llaman la atención de la ratonil Mikine Nezu, una compañera de clase de Inugami, y pronto se unen al club de "biología". Allí, conocen a Ushikawa Ukiji, una pasiva estudiante de último año con aspecto de vaca. Nezu y Nekoyama pronto comienzan a desarrollar su relación y pronto comienza un juego del gato y el ratón. Salvaje, explosiva y vibrante, Inugami-san to Nekoyama-san cuenta la historia cómica de dos chicas de secundaria y su relación menos que normal.